Οι κληρονομούμενες ανθρώπινες γενετικές τροποποιήσεις ενέχουν σοβαρούς κινδύνους, και τα θεραπευτικά οφέλη είναι επουσιώδη, προειδοποιούν οι Edward Lamphier, Fyodor Urnov και οι συνεργάτες τους.
Θεωρείται ότι μελέτες που αφορούν τη χρήση εργαλείων επεξεργασίας γονιδιώματος για να τροποποιήσουν το DNA ανθρώπινων εμβρύων θα δημοσιευθούν σύντομα.

Υπάρχουν σοβαρές ανησυχίες σχετικά με τις επιπτώσεις τέτοιων ερευνών από άποψη ηθικής αλλά και ασφάλειας. Υπάρχει επίσης φόβος της αρνητικής επίπτωσης που μπορεί να έχει σε σημαντικό έργο συμπεριλαμβανομένης της χρήσης τεχνικών επεξεργασίας γονιδιώματος σε σωματικά (μη αναπαραγωγικά) κύτταρα.

Συμμετέχουμε όλοι στον τελευταίο αυτό τομέα εργασίας. Ένας από εμάς (F.U.) βοήθησε στην ανάπτυξη τεχνολογίας επεξεργασίας γονιδιώματος, [zinc-finger nucleases (ZFNs)] και είναι τώρα ανώτερος επιστήμονας στην εταιρία που τα αναπτύσει, την Sangamo BioSciences of Richmond, στην Καλιφόρνια. Ο Alliance for Regenerative Medicine (ARM, που συμμετέχουν οι E.L., M.W. και S.E.H.) είναι ένας διεθνής οργανισμός που εκπροσωπεί περισσότερες από 200 εταιρείες βιοεπιστήμης, ερευνητικά ιδρύματα, μη κερδοσκοπικούς οργανισμούς, ομάδες υπεράσπισης ασθενών και επενδυτές που επικεντρώνονται στην ανάπτυξη και την εμπορευματοποίηση θεραπειών, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που αφορούν την επεξεργασία γονιδιώματος.

Οι τεχνολογίες επεξεργασίας γονιδιώματος μπορεί να προσφέρουν μια ισχυρή προσέγγιση στη θεραπεία πολλών ανθρώπινων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων των HIV/AIDS, αιμοφιλίας, δρεπανοκυτταρικής αναιμίας και αρκετών μορφών καρκίνου. Όλες οι τεχνικές που βρίσκονται τώρα σε διάφορα στάδια κλινικής ανάπτυξης επικεντρώνονται στην τροποποίηση του γενετικού υλικού των σωματικών κυττάρων, όπως τα T κύτταρα (ένας τύπος λευκού αιμοσφαιρίου). Αυτές δεν έχουν σχεδιαστεί για να επηρεάσουν τα σπερματοζωάρια ή τα ωάρια.

Κατά την άποψή μας, η επεξεργασία γονιδιώματος σε ανθρώπινα έμβρυα χρησιμοποιώντας τις τρέχουσες τεχνολογίες μπορεί να έχει απρόβλεπτες συνέπειες στις μελλοντικές γενιές. Αυτό καθιστά κάτι τέτοιο επικίνδυνο και ηθικά απαράδεκτο. Μια τέτοια έρευνα θα μπορούσε να εκμεταλλευθεί για μη θεραπευτικές τροποποιήσεις. Μας ανησυχεί το γεγονός ότι μια δημόσια κατακραυγή για μια τέτοια ηθική παραβίαση θα μπορούσε να εμποδίσει ένα υποσχόμενο πεδίο θεραπευτικής ανάπτυξης, δηλαδή τις γενετικές τροποποιήσεις που δεν είναι κληρονομικές.

Σε αυτό το πρώιμο στάδιο, οι επιστήμονες θα πρέπει να συμφωνήσουν να μην τροποποιήσουν το DNA των ανθρώπινων αναπαραγωγικών κυττάρων. Σε περίπτωση που μία πραγματικά συναρπαστική περίπτωση προκύψει κάποτε, για το θεραπευτικό όφελος της τροποποίησης της βλαστικής σειράς, θα ενθαρρύνουμε μια ανοιχτή συζήτηση σχετικά με την ενδεδειγμένη πορεία δράσης.

Εργαλεία επεξεργασίας

Η επεξεργασία του γονιδιώματος των ανθρώπινων σωματικών κυττάρων έχει ως στόχο την επιδιόρθωση ή την εξάλειψη μιας μετάλλαξης που θα μπορούσε να προκαλέσει ασθένεια. Το σκεπτικό είναι ότι διορθωτικές αλλαγές σε έναν επαρκή αριθμό κυττάρων που φέρουν τη μετάλλαξη - κατά τις οποίες οι γενετικές διορθώσεις θα διαρκέσουν καθόλη τη διάρκεια ζωής των τροποποιημένων κυττάρων και των απογόνων τους – θα μπορούσαν να παρέχουν μία “one and done” θεραπευτική αγωγή για τους ασθενείς.

Για παράδειγμα, τα ZFNs είναι πρωτεΐνες δέσμευσης DNA που μπορούν να καταστευαστούν για να επιφέρουν μια διακοπή του διπλού έλικα σε ένα τμήμα του DNA. Τέτοια μοριακά ψαλίδια επιτρέπουν στους ερευνητές να «ρίξουν νοκ αουτ» συγκεκριμένα γονίδια, να επισκευάσουν μια μετάλλαξη ή να ενσωματώσουν μία νέα έκταση του DNA σε μία επιλεγμένη τοποθεσία.

Η Sangamo BioSciences διεξάγει κλινικές δοκιμές για την αξιολόγηση μιας εφαρμογής επεξεργασίας γονιδιώματος ως μιας πιθανής «λειτουργικής θεραπείας» του HIV/AIDS. Η ελπίδα είναι ότι ενδοφλέβια έγχυση των τροποποιημένων T κυττάρων θα επιτρέψει τους ασθενείς να σταματήσουν να λαμβάνουν αντιρετροϊκά φάρμακα. Μία δοκιμή Φάσης 1 σε ασθενείς με β-μεσογειακή αναιμία – μια γενετική διαταραχή του αίματος που προκαλείται από ανεπαρκή παραγωγή αιμοσφαιρίνης – έχει προγραματιστεί να ξεκινήσει φέτος.

Η νεώτερη προσθήκη στο οπλοστάσιο της επεξεργασίας γονιδιώματος είναι το CRISPR/Cas9, ένα σύστημα προερχόμενο από βακτήρια που χρησιμοποιεί μόρια RNA που αναγνωρίζουν συγκεκριμένες ακολουθίες ανθρώπινου DNA. Τα RNA δρουν ως οδηγοί, ταιριάζοντας τη νουκλεάση σε αντίστοιχες θέσεις του ανθρώπινου γονιδιώματος. Το CRISPR/Cas9 είναι το απλούστερο εργαλείο επεξεργασίας γονιδιώματος για να εργαστείς επειδή βασίζεται σε αντιστοίχιση με βάση το RNA – DNA, αντί της μηχανικής των πρωτεϊνών που δεσμεύουν συγκεκριμένες αλληλουχίες DNA.

Η τεχνική CRISPR έχει βοηθήσει πάρα πολύ στην έρευνα για την επεξεργασία γονιδιώματος. Αλλά δεν μπορούμε να φανταστούμε μια κατάσταση στην οποία η χρήση της σε ανθρώπινα έμβρυα θα προσέφερε ένα θεραπευτικό όφελος σε σχέση με τις υπάρχουσες και τις αναπτυσσόμενες μεθόδους. Θα ήταν δύσκολο να ελεγχθεί ακριβώς πόσα κύτταρα είναι τροποποιημένα. Αυξάνοντας τη δόση της χρησιμοποιούμενης νουκλεάσης θα αυξηθεί η πιθανότητα να διορθωθεί το μεταλλαγμένο γονίδιο, αλλά επίσης αυξάνεται και ο κίνδυνος να γίνουν τομές σε άλλα σημεία του γονιδιώματος.

Σε ένα έμβρυο, μία νουκλεάση δεν μπορεί κατ’ανάγκη να κόψει και τα δύο αντίγραφα του γονιδίου στόχου, ή το κύτταρο μπορεί να αρχίσει να διαιρείται πριν ολοκληρωθούν οι διορθώσεις, έχοντας ως αποτέλεσμα ένα γενετικό μωσαϊκό. Μελέτες που χρησιμοποιούν επεξεργασία γονιδίου σε ζώα όπως αρουραίους, βόδια, πρόβατα και γουρούνια, υποδεικνύουν ότι είναι δυνατό να διαγραφούν ή να απενεργοποιηθούν γονίδια σε ένα έμβρυο – μια απλούστερη διαδικασία από ότι στην πραγματικότητα η διόρθωση ακολουθιών DNA – σε μερικά μόνο από τα κύτταρα.

Η σημερινή ικανότητα να εκτελούνται έλεγχοι ποιότητας σε ένα μόνο υποσύνολο των κυττάρων σημαίνει ότι οι ακριβείς επιπτώσεις της γενετικής τροποποίησης σε ένα έμβρυο μπορεί να είναι αδύνατο να είναι γνωστές μέχρι και μετά τη γέννηση. Ακόμη και τότε, ενδεχόμενα προβλήματα μπορεί να μην εκδηλωθούν για χρόνια. Καθιερωμένες μέθοδοι, όπως η βασική προγενετική γενετική διαγνωστική ή η in vitro γονιμοποίηση (IVF) με το γενετικό προφίλ των εμβρύων πριν από την εμφύτευση, είναι πολύ καλύτερες επιλογές για τους γονείς που και οι δύο φέρουν την ίδια μετάλλαξη για μια ασθένεια.

Νομικό Πλαίσιο

Η ασφάλεια του ασθενή είναι υψίστης σημασίας μεταξύ των επιχειρημάτων κατά της τροποποίησης της ανθρώπινης βλαστικής σειράς (κύτταρα ωαρίου και σπερματοζωαρίου). Εάν ένα έμβρυο μωσαϊκό δημιουργηθεί, η βλαστική γραμμή του εμβρύου μπορεί να έχει τη γενετική τροποποίηση, μπορεί και όχι. Αλλά η χρήση CRISPR/Cas9 σε ανθρώπινα έμβρυα σίγουρα κάνει την τροποποίηση της ανθρώπινης βλαστικής σειράς μια πιθανή προοπτική. Φιλοσοφικά ή ηθικά δικαιολογημένες εφαρμογές αυτής της τεχνολογίας – εάν θα υπάρξουν ποτέ – είναι αμφισβητήσιμες μέχρι να γίνει δυνατό να αποδείχθούν ασφαλή αποτελέσματα και να αποκτηθούν αναπαράξιμα δεδομένα σε πολλές γενιές.

Λόγω αυτών των ανησυχιών – καθώς και για σοβαρούς ηθικούς λόγους – ορισμένες χώρες αποθάρρυναν ή απαγόρευσαν αυτού του είδους την έρευνα μία δεκαετία προτού η τεχνική δυνατότητα της τροποποίησης της βλαστικής σειράς επιβεβαιωθεί στους αρουραίους το 2009. (Σήμερα περίπου 40 χώρες την αποθαρρύνουν ή την απαγορεύουν.)

Πολλές χώρες δεν έχουν ρητή νομοθεσία που να επιτρέπει ή να απαγορεύει τη γενετική μηχανική σε ανθρώπους – θεωρώντας τέτοια έρευνα πειραματική και όχι θεραπευτική. Ωστόσο, σε χώρες με πολιτικές σχετικά με την κληρονική γενετική τροποποίηση, έχει απαγορευθεί από το νόμο ή από μέτρα που έχουν την ισχύ του νόμου.

Αυτή η συναίνεση είναι πιο ορατή στην Δυτική Ευρώπη, όπου 15 από 22 έθνη απαγορεύουν την τροποποίηση της βλαστικής σειράς. Αν και οι Ηνωμένες Πολιτείες δεν έχουν επίσημα απαγορεύσει την τροποποίηση βλαστικής σειράς, η US National Institutes of Health’s Recombinant DNA Advisory Committee αναφέρει ρητά ότι «δε θα εξετάσει προς το παρόν προτάσεις για αλλαγές βλαστικών σειρών».

Σε γενικές γραμμές, οι ερευνητές που θέλουν να διερευνήσουν τις κλινικές χρήσεις των γενετικά τροποποιημένων σωματικών κυττάρων πρέπει να εξασφαλίσουν τη συγκατάθεση των ανθρώπων. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, αυτό γίνεται υπό την εποπτεία του Food and Drug Administration και του Υπουργείου Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών. Για έρευνα με αντικείμενο τη γενετική τροποποίηση της ανθρώπινης βλαστικής σειράς, δεν είναι σαφές τι πληροφορίες θα χρειάζονταν – ή μπορεί να ληφθούν – για να ενημερωθούν επαρκώς οι μελλοντικοί γονείς για τους κινδύνους, συμπεριλαμβανομένων των μελλοντικών γενεών.

Πολλοί αντιτίθενται την τροποποίηση βλαστικής σειράς με το σκεπτικό ότι επιτρέποντας ακόμα και εμφανείς θεραπευτικές παρεμβάσεις θα μπορούσε να μας οδηγήσει σε μια πορεία μη θεραπευτικής γενετικής ενίσχυσης. Συμμεριζόμαστε αυτές τις ανησυχίες.

Η ανάγκη διαλόγου

Δέκα χρόνια πριν, το Genetics and Public Policy Center, τώρα στην Washington DC, συγκέντρωσε πάνω από 80 εμπειρογνώμονες από τις Ηνωμένες Πολιτείες και τον Καναδά για να εξετάσουν τις επιστημονικές και ηθικές συνέπειες της γενετικής τροποποίησης της ανθρώπινης βλαστικής σειράς. Τώρα που η δυνατότητα για τη μηχανική ανθρώπινης βλαστικής σειράς έχει προκύψει, καλούμε τη διεθνή επιστημονική κοινότητα να συμμετάσχει σε αυτού του είδους το διάλογο. Αυτό χρειάζεται και για να καθιερωθεί πώς να προχωρήσει στο άμεσο μέλλον, και να αξιολογήσει αν και υπό ποιες συνθήκες – εάν υπάρχουν – μελλοντική έρευνα που συμπεριλαμβάνει γενετική τροποποίηση ανθρώπινων βλαστικών σειρών θα πρέπει να λάβει χώρα. Τέτοιες συζητήσεις θα πρέπει να περιλαμβάνουν κοινό καθώς επίσης και εμπειρογνώμονες και ακαδημαϊκούς.

Ένα εξαιρετικό προηγούμενο για ανοιχτή, πρώιμη συζήτηση καθώς νεές επιστημονικές δυνατότητες αναδεικνύονται ορίστηκε από τις ακροάσεις, τις διαβουλεύσεις και τις εκθέσεις που συμπεριελάμβαναν επιστήμονες, βιοηθικολόγους, ρυθμιστές και το ευρύ κοινό που προηγήθηκαν της απόφασης της κυβέρνησης του Ηνωμένου Βασιλείου να νομιμοποίησει τη μιτοχονδριακή μεταφορά DNA το Φεβρουάριο. Δεν κάνουμε, φυσικά, καμία σύγκριση ανάμεσα στην αντικατάσταση ελαττωματικών μιτοχονδριακών DNA σε ένα ωάριο ή ένα έμβρυο με υγιή DNA από ένα θηλυκό δότη και τη χρήση επεξεργασίας γονιδιώματος σε ανθρώπινα έμβρυα. Στη μιτοχονδριακή μεταφορά, στόχος είναι η αποφυγή ασθενειών απειλητικών για την υγεία αντικαθιστώντας ένα γνωστό και μικρό κλάσμα του συνόλου του γονιδιώματος.

Το κλειδί για όλες τις συζητήσεις και τη μελλοντική έρευνα είναι να γίνει σαφής διάκριση μεταξύ της επεξεργασίας γονιδιώματος σε σωματικά κύτταρα και σε γεννητικά κύτταρα. Ένα εθελοντικό μορατόριουμ στην επιστημονική κοινότητα θα μπορούσε να είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος να αποθαρρύνει την τροποποίηση της ανθρώπινης βλαστικής σειράς και να ευαισθητοποιήσουν το κοινό για τη διαφορά μεταξύ των δύο αυτών τεχνικών. Δικαιολογημένες ανησυχίες σχετικά με την ασφάλεια και τις ηθικές επιπτώσεις της επεξεργασίας βλαστικής σειράς δεν πρέπει να εμποδίζουν τη σημαντική πρόοδο που έχει σημειωθεί στην κλινική ανάπτυξη προσεγγίσεων που ενδεχομένως θεραπεύσουν σοβαρές εξουθενωτικές ασθένειες.

Πηγή: Lanphier, E., Urnov, F., Haecker, S.E., Werner, M.